Tre anni dopo il suo ritiro dall'FBI, l'agente Will Graham viene contattato dal suo ex partner, per aiutarlo a risolvere un caso relativo ad un serial killer, noto come "Lupo Mannaro". Graham accetterà e chiederà aiuto ad Hannibal Lecter, suo vecchio nemico, la cui cattura nel 1988, aveva segnato la fine della sua carriera.